Décryptage du mécanisme de régulation de l’activité anti-VIH de la protéine antivirale SAMDH1 dans les macrophages

La Pr Alessia Zamborlini et son équipe (Université Paris-Saclay) ont déchiffré le mécanisme à l’origine de la régulation de l’activité antivirale de la protéine cellulaire SAMDH1.
Publié le 30.07.2021.

Pour se défendre contre le VIH, l’organisme a plusieurs lignes de défense. Outre les composants cellulaires du système immunitaire (lymphocytes, macrophages, cellules dendritiques...), plusieurs types de protéines sont à l’œuvre pour contrer le virus. Parmi elles, on retrouve un type particulier de protéines avec une activité antivirale : les facteurs de restriction.

Les facteurs de restriction inhibent la propagation du virus, en agissant sur les étapes de son cycle de réplication, au sein de la cellule infectée. Parmi les nombreuses protéines identifiées, la Pr Zamborlini s’est intéressée au facteur de restriction SAMDH1, dont l’activité antivirale prend place dans les cellules immunitaires ne se divisant pas, telles que les macrophages.

Son mode d’action consiste à bloquer la capacité du virus à synthétiser son génome ADN, en coupant l’alimentation en composés nécessaires à sa production. Pour cela, SAMDH1 dégrade les dNTP (désoxyribonucléoside triphosphate), qui sont les briques moléculaires entrant dans la composition de l’ADN. Le virus ne peut alors plus poursuivre son cycle de réplication. En dégradant ces dNTP, la protéine SAMDH1 empêche donc la multiplication du virus et l’établissement d’une infection persistante. Au regard de ces données, la fonction antivirale de SAMDH1 semble donc liée à cette activité de dégradation des dNTP.

Les protéines cellulaires peuvent subir des modifications chimiques de leurs composants, les acides aminés, qui vont permettre une modulation fine de leur fonction. Dans le cas de SAMDH1, c’est son statut de phosphorylation (ajout ou non d’un groupement phosphate sur un de ses composants) qui impacterait cette activité de restriction. Dans les cellules en division, où SAMDH1 est phosphorylé, on observe une diminution de son activité antivirale et le VIH se multiplie activement. A l’inverse, dans les cellules qui ne se divisent pas, SAMDH1 sous sa forme non phosphorylée retrouve son activité de restriction.

Pourtant, des éléments indiquent que la phosphorylation n’influence pas la fonction de dégradation des dNTP de SAMDH1, censée être liée à cette activité de restriction. Cela impliquerait que d’autres mécanismes sont à l’action pour réguler cette activité antivirale. Mais lesquels ? C’est à cette question que l’équipe du Pr Zamborlini, en collaboration avec des équipes de recherche françaises, anglaises et américaines, a répondu. Leur découverte vient d’être publiée dans la revue Nature Communication.

Au cours de leur investigation, l’équipe a découvert que la protéine SAMDH1 subissait une autre modification de certains de ces acides aminés : l’ajout d’une protéine SUMO. D’après les données collectées, cette modification, nommée SUMOylation, est nécessaire à l’activité antivirale de SAMDH1 dans les cellules immunitaires qui ne se divisent pas. Cette étude a révélé le rôle antagoniste des deux modifications subies par SAMDH1 dans la régulation de son activité de restriction. La SUMOylation jouant un rôle activateur et la phosphorylation un rôle inhibiteur de cette activité antivirale, selon l'état du cycle cellulaire de la cellule infectée. Ces données ouvrent des perspectives quant au développement de stratégies permettant d’influencer spécifiquement l’activité antivirale de SAMDH1 sans affecter ses autres fonctions cellulaires. Par ailleurs, au cours de leur travail, les chercheurs ont mis en évidence que cette SUMOylation n’altère pas sur la capacité de SAMDH1 à dégrader les dNTPs. Cela suggère qu’un mécanisme additionnel, non encore identifié, contribuerait à l’inhibition de la multiplication du VIH par SAMHD1.