Inégalités hommes femmes dans la réponse immune innée à l’infection VIH

L’équipe du Dr Guéry à Toulouse vient de mettre en évidence qu’un mécanisme génétique dépendant du sexe influence la réponse immunitaire innée au cours du premier stade de l’infection VIH...
Publié le 02.07.2020.

Les hommes et les femmes ne répondent pas de la même manière aux infections. Ces différences sont en partie attribuables à des différences génétiques liées aux chromosomes sexuels ou à des différences d'expression des hormones. Dans le cadre du VIH, une différence de charge virale entre hommes et femmes, au cours de la phase aiguë de l’infection, a été observée. Les travaux menés par l’équipe du Dr Guéry (Centre de physiopathologie de l’université de Toulouse III-Paul Sabatier), en collaboration avec les équipes des Drs Laurence Meyer (Université Paris-Saclay), Pierre Delobel (CHU de Toulouse) et Michaela Müller-Trutwin (Institut Pasteur) apportent un élément de réponse à la compréhension de ce phénomène. Le Dr Pascal Azar, soutenu par Sidaction, est le premier auteur de cette étude publiée dans JCI Insight.

Dans les premiers temps de l’infection VIH, l’immunité innée entre en première ligne de défense. Parmi les nombreux acteurs cellulaires et moléculaires mobilisés à ce stade, les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) et le récepteur TLR7 ont un rôle très important. Les pDC, surnommées cellules sentinelles, patrouillent dans l’organisme à la recherche de pathogènes. Elles détectent le virus VIH à l’aide du récepteur intracellulaire TLR7, qui reconnaît les molécules d’ARN composant le génome viral. Cette détection du virus entraine l’activation de voies cellulaires qui conduisent à la production en grande quantité de cytokines ayant une activité antivirale, comme les interférons de type I.

Le gène codant pour le TLR7 se situe sur le chromosome sexuel X. Or les femmes possèdent deux copies de ce chromosome (XX). Ceci signifie que tous les gènes présents sur ce chromosome (dont celui du TLR7) le sont en double exemplaire. La nature étant bien faite, un mécanisme inactive les gènes portés par l’un des deux chromosomes afin de ne pas avoir de surexpression. Pourtant, le gène du TLR7 semble échapper à ce mécanisme d’inactivation, comme l’a précédemment montré l’équipe toulousaine. Il se retrouve donc plus fortement exprimé chez les femmes que chez les hommes.

Dans cette étude, le Dr Pascal Azar et ses collègues se sont intéressés au polymorphisme* du gène du TLR7 et ses conséquences dans la susceptibilité des femmes à l’infection VIH en phase aiguë. Leur attention s’est portée sur l’allèle T, un des variants du gène TLR7. Chez les femmes la présence de l’allèle T conduit à une diminution de la quantité de TLR7 exprimé dans les cellules ainsi que de la production d’interféron de type I par les pDCs. Les chercheurs ont également étudié l’effet de cet allèle dans la physiopathologie de l’infection. Pour cela, une analyse des paramètres virologiques et cliniques a été menée dans une cohorte française regroupant des femmes en phase aiguë d’infection VIH (cohorte ANRS CO6 Primo). Les résultats montrent que la présence en deux exemplaires (sur les deux chromosomes X) de cet allèle T conduit à une réduction significative de la charge virale. Les femmes porteuses de l’allèle T présentent également moins de signes cliniques spécifiques à l’infection en phase aiguë.

En conclusion cette étude montre que le récepteur TLR7 joue un rôle clé dans les prémices de l’infection VIH mais pas comme les auteurs l’attendaient. L’hypothèse voulait que cette surexpression du TLR7 puisse avoir un bénéfice dans la réponse antivirale, via la forte production de cytokines. Or les résultats montrent au contraire que celle-ci a un effet délétère. La présence de l’allèle T, conduisant à une diminution de l’expression du TLR7, semble quant à elle offrir un bénéfice certain pour les femmes qui la portent, puisqu’elles contrôlent mieux leur charge virale et ont une infection moins sévère.

Cette découverte est très importante dans le domaine du VIH. Elle permet d’avoir une meilleure compréhension des mécanismes de l'infection par le VIH-1, qui reste un problème majeur de santé mondiale avec 1,7 million de personnes nouvellement infectées en 2018. De plus, elle pourrait permettre d’améliorer les traitements d’initiation. En effet, 30 à 50% des femmes européennes sont porteuses d’au moins un allèle T. Mais pour toutes les autres, la prise en compte de ce biais dans la réponse innée pourrait permettre d’adapter les stratégies thérapeutiques existantes pour mieux lutter contre l’infection, en ciblant le virus mais également la trop forte production de cytokines qui s’avère délétère pour l’organisme.


Lien vers l’article scientifique : TLR7 dosage polymorphism shapes interferogenesis and HIV-1 acute viremia in women


* coexistence de plusieurs allèles pour un gène donné. Il est dû aux variations de la séquence de l'ADN d'un gène dans une population.