RECHERCHE Fondamentale Immunologie

Existe-t-il un biais de sexe dans la thérapie ciblée du VIH dormant ?
Jeunes Chercheurs, Recherche Fondamentale

FINANCEMENT

Porteur du projet : Ali YOUNESS

Responsable Scientifique : Jean-Charles GUERY

Laboratoire : UMR 1291 - Institut Toulousain des Maladies Infectieuses et Inflammatoires (Infinity) - TOULOUSE - Occitanie

Montant : 33 500 €- Durée : 12 mois

RESUME

En 2019, 690 000 personnes sont décédées du SIDA dans le monde, alors que 25,4 millions de personnes recevaient de thérapies antirétrovirales (ARV). Les ARV permettent de contenir le VIH-1, mais pas l’éliminer, car le VIH-1 se cache dans des cellules immunitaires, dites réservoir cellulaire, et redevient actif à l’arrêt de l’ARV. Ce virus latent échappe à la surveillance du système immunitaire et aux ARV, et les cellules concernées ne peuvent pas être distinguées des cellules saines. Des stratégies sont cependant à l’étude pour supprimer cette barrière à l'éradication du virus. Une approche prometteuse, « shock and kill », consiste à réveiller la réplication du virus latent (« shock »). Il devient ainsi visible pour le système immunitaire, qui peut dès lors l’éliminer (« kill »). La réactivation de virus utilise des agents de réversion de latence (LRA). Parmi les LRA étudiés, les chercheurs s’intéressent à des molécules ciblant les récepteurs Toll-like TLR7 et TLR8, impliqués dans la reconnaissance de virus et bactéries. Les chercheurs ont découvert récemment que l’engagement de TLR8 réactive le VIH-1 du réservoir cellulaire, première étape de la stratégie « shock and kill ». Les gènes qui codent TLR7 et TLR8 sont portés par le chromosome X, qui existe en deux exemplaires chez les femmes (XX) mais seulement un exemplaire chez les hommes (XY). Un des deux chromosomes X féminins est inactivé pour ne pas surexprimer les gènes de l’ X. Notre équipe a montré, cependant, que TLR7 et TLR8 échappent à l’inactivation de l’X chez les femmes et se trouvent donc globalementsurexprimés. Le développement de stratégies « shock and kill » passant par TLR7 ou TLR8 devra tenir compte de cette différence entre les homm es et les femmes.

Ce projet vise donc à comprendre le rôle de TLR7 et TLR8 dans l’étape de « shock » et déterminer s’il y a un biais de sexe lorsque l’on cible le réservoir cellulaire du VIH-1 via ces récepteurs. En parallèle, il apportera des résultats originaux sur le rôle de TLR7 et TLR8 en fonction du sexe dans les étapes précoces de l’infection VIH-1. Il déterminera s’il existe un lien entre la régulation de l’expression des gènes de TLR7 et TLR8 sur l’X, et  l’établissement de la latence du VIH-1. C’est une étape importante dans l’étude des différences entre les sexes au niveau de la création du réservoir cellulaire du VIH-1 et des approches thérapeutiques pour l’éliminer

Année

2020