RECHERCHE Fondamentale - Immunologie

Les lésions de l’ADN induites par les dérivés oxygénés d’origine monocytaire chez les personnes vivant avec le VIH-1 avirémiques sous traitement comme frein à la restauration immunitaire.
Aides Aux Equipes, Recherche Fondamentale

Financement

Porteur du projet : Pierre CORBEAU

Laboratoire : CNRS UPR 1142 - Institut de Génétique Humaine de Montpellier (IGH)
MONTPELLIER - Occitanie

Montant : 73200€ - Durée : 24 mois

Résumé

Le traitement est virologiquement efficace chez environ 90% des personnes vivant avec le VIH : le virus n’est plus détecté dans leur sang avec les techniques de routine. Cependant jusqu'à 25% de ces «
répondeurs virologiques » ne restaurent pas leur numération T CD4+ et nous n'avons aujourd'hui aucune
ressource thérapeutique pour ces « non répondeurs immunologiques ». Ce défaut de reconstitution du pool de lymphocytes T CD4+ est fortement associé à une suractivité du système immunitaire, mais nous ne comprenons pas aujourd’hui comment cette suractivité pourrait nuire à la remontée du nombre de cellules T CD4+ dans le sang. Nous avons émis l'hypothèse que la suractivité immunitaire persistante sous traitement pourrait être source de destruction des cellules T CD4+ en induisant des lésions dans les chromosomes de celles-ci. Pour tester cette hypothèse, nous avons mis en présence les globules blancs de « répondeurs virologiques » et des cellules cibles dans des conditions empêchant le contact entre les deux populations cellulaires. Nous avons observé que les globules blancs d'un patient sur deux induisaient des cassures chromosomiques dans les cellules cibles. Ces lésions sont dues à des molécules oxygénées appelées ROS produites par une population de globules blancs appelés monocytes. De plus ces lésions provoquent la mort des lymphocytes T CD4+ lorsque ceux-ci sont choisis comme cibles, mort qui est prévenue quand on ajoute un inhibiteur de ces ROS. Enfin les patients dont les monocytes peuvent léser les chromosomes de cellules voisines ont une pente de remontée de leur numération T CD4+, au moment où le test de lésion des chromosomes a été réalisé, inférieure à celle des autres patients. L'objectif de ce projet est 1) de déterminer les causes de suractivité du système immunitaire responsables de la surproduction de ROS par les monocytes de certains « répondeurs virologiques », 2) de vérifier que cette surproduction est stable dans le temps et est responsable d'une remontée de la numération T CD4+ incomplète depuis la mise sous traitement efficace, 3) de tester si les enzymes DNA-PK, Aconnues pour être impliquées dans les mécanismes de réparation des chromosomes et de la mort cellulaire que des lésions chromosomiques peuvent induire jouent un rôle dans le phénomène que nous avons observé. Ces observations amènent à proposer l'utilisation d'inhibiteurs de ROS chez les non répondeurs immunologiques.

Année

2016