RECHERCHE Fondamentale Virologie

Etude du mécanisme d’inhibition du VIH par la protéine cellulaire SAMHD1
Jeunes Chercheurs, Recherche Fondamentale

FINANCEMENT

Porteur du projet : Alexa TAMBON

Responsable Scientifique : Alessia ZAMBORLINI

Laboratoire : Institut de Biologie Intégrative de la Cellule - Département de virologie - PARIS - Ile-de-France

Montant : 12 3000 €- Durée : 36 mois

RESUME

Notre système immunitaire comporte plusieurs mécanismes complémentaires pour combattre la réplication des virus. La première barrière est constituée par des systèmes de défense appellés « immunité intrinsèque » qui agissent directement dans la cellule infectée. Ces mécanismes mettent en jeux des protéines cellulaires qui détectent le virus envahisseur, rendent sa réplication peu ou pas efficace, et/ou activent des signaux visant à alerter les cellules avoisinantes pour qu’elles soient prêtes à combattre le virus.

La protéine SAMHD1 compte parmi les éléments de cet arsenal cellulaire antiviral. Selon le modèle actuel, le pouvoir antiviral de SAMHD1 repose sur sa capacité à réduire la quantité des désoxyribonucléotides (dNTPs), des molécules qui entrent dans la composition du matériel génétique cellulaire, mais également dans celle du génome viral lors de sa multiplication. Dans les cellules en division, un élément précis de SAMHD1, l’acide aminé Thréonine en position 592 (T592), est modifié par l’ajout d’un groupement phosphate selon un processus réversible appelé phosphorylation. Cette modification agirait comme un interrupteur moléculaire inhibant l’activité antivirale de SAMHD1. Ce modèle est cependant controversé car la phosphorylation n’ affecte pas la capacité de SAMHD1 à dégrader les dNTPs, suggérant que d’ autres fonctions doivent entrer en jeu.

Nos résultats récents montrent que SAMHD1 est modifiée par la SUMOylation, une autre modification réversible qui régule l’activité des protéines, et que la perte de cette modification a comme conséquence un déficit de l’activité antivirale, mais pas de la capacité à réduire la quantité des dNTPs dans une cellule qui ne se divise pas. Dans leur ensemble, ces observations indiquent que la diminution des concentrations de dNTPs ne peut pas expliquer complètement le mécanisme antiviral de SAMHD1, qui repose certainement sur une autre activité méconnue, contrôlée par la phosphorylation et la SUMOylation.

Le but de ce projet est de caractériser cette activité et d’en comprendre la régulation plus en détail. Etant donné que SAMHD1 inhibe d’autres virus que le VIH, tels que le cytomégalovirus humain, l’impact de nos résultats pourrait s’ éteindre à d’autres infections virales. Ces connaissances pourront permettre à terme de concevoir des stratégies visant à manipuler spécifiquement l’activité antivirale de SAMHD1 sans modifier ses autres fonctions nécessaires au bon fonctionnement cellulaire.

Année

2020