RECHERCHE Fondamentale Virologie

Transmission et pathogenèse de l’infection VIH – Leçons tirées de l’étude des virus susceptibles d’utiliser le récepteur CXCR4 pour infecter les lymphocytes T CD4
Jeunes Chercheurs, Recherche Fondamentale

FINANCEMENT

Porteur du projet : Marie ARMANI

Responsable Scientifique : Bernard LAGANE

Laboratoire : Centre de Physiopathologie de Toulouse Purpan  - INSERM U10 43 - TOULOUSE - Occitanie

Montant : 33 500 €- Durée : 12 mois

RESUME

L’infection par le VIH, l’agent du sida, touche 38 millions d’individus dans le monde, près de 170 000 en France. Si elle n’est pas traitée, elle conduit à la destruction des lymphocytes T-CD4 (LTCD4), des cellules sanguines impliquées dans la réponse immunitaire contre les pathogènes. Le VIH entre dans les LTCD4 en liant les récepteurs CD4 et selon sa nature, CCR5 ou CXCR4. Les virus qui utilisent CXCR4 (dits X4 ou R5/X4) sont moins fréquemment transmis (e.g. lors de rapports sexuels) que les virus utilisant CCR5 (dits R5). Ils sont aussi moins fréquemment représentés chez les patients, mais leur présence est souvent un pronostic défavorable de l’évolution de l’infection. Pourquoi les virus X4(R5/X4) sont peu transmis et généralement plus pathogènes que les virus R5 reste cependant mal compris.

Dans l’organisme, CXCR4 lie aussi la molécule CXCL12 qui, ce faisant, régule la migration des LTCD4. La liaison de CXCL12 sur CXCR4 empêche celle des virus et leur entrée dans les LTCD4. J’ai donc étudié si CXCL12 régule aussi les propriétés des virus X4. J’ai identifé à partir des virus de 24 patients à différents stades de l’infection certains d’entre eux résistants (RES) à l’inhibition par CXCL12, toujours dans un contexte de forte destruction des LTCD4, mais pas forcément lors de la primo-infection (i.e. après la transmission), suggérant i/ un lien entre résistance à CXCL12 et destruction des LTCD4 et ii/ que des facteurs autres que CXCL12 limitent la transmission des virus X4. J’ai montré que les virus RES utilisent des molécules de CXCR4 non reconnues par CXCL12. Ce faisant, mes expériences suggèrent qu’ils pourraient davantage contribuer à la destruction des LTCD4 dans des sites anatomiques où ces cellules résident et CXCL12 est produit, comme les organes lymphoïdes secondaires (OLII). J’étuderai pour valider cette hypothèse l’incidence des virus sur les LTCD4 d’amygdales (un type d’OLII).

Concernant la contre-sélection de la transmission des virus X4, je suppose un rôle de la réponse immunitaire de l’hôte. En effet, j’ai observé une sensibilité accrue de ces virus aux interférons de type-I (IFN-I), des molécules antivirales produites en réponse aux infections. Je souhaite maintenant étayer les mécanismes par lesquels les IFN-I agissent. J’étudierai aussi la sensibilité des virus à des anticorps issus de patients VIH+. Mon travail de thèse sur les virus X4(R5/X4) devrait donc contribuer à mieux comprendre la transmission et la pathogenèse de l’infection VIH

Année

2020