Nouvelles fonctions des protéines SPT6 et BRD4 dans la latence du VIH

Résumé du projet

La thérapie antirétrovirale a permis jusqu’à présent de contrôler de façon très efficace la réplication virale du VIH-1 chez les patients infectés. Cependant, ce virus ne peut être éradiqué du fait de sa persistance dans des cellules dites « réservoirs » abritant des virus intégrés dans l’ADN de la cellule mais silencieux. Malgré l’état latent de ces virus, ils conservent la capacité de devenir actifs dès l’interruption du traitement, ce qui entraîne un rebond viral rapide. D’où la nécessité de mieux comprendre les mécanismes moléculaires favorisant cet état latent des virus, permettant ainsi de réactiver les réservoirs et de les éliminer. Dans ce projet, nous décrivons une protéine connue pour favoriser ou activer l’ expression des gènes cellulaires, mais qui paradoxalement inhibe l’expression du virus intégré, favorisant donc l’état de latence. Cette protéine est appelée SPT6. Des études récentes de la littérature montrent que SPT6 interagit avec une autre protéine, BRD4.

Cette dernière peut être ciblée et dégradée de façon spécifique en utilisant dBet6, une molécule appartenant à une nouvelle génération de drogues appelées PROTACs. Nos résultats préliminaires montrent qu’en effet SPT6 interagit avec la protéine BRD4 et que les deux coopèrent pour réprimer l’expression du virus intégré. En plus, le traitement de cellules contenant une copie silencieuse, entière ou partielle, du virus du VIH-1 avec dBet6 permet la forte réactivation de ce dernier. Le projet que nous proposons vise à étudier de façon plus approfondie les mécanismes moléculaires mis en place par SPT6 et BRD4 pour réprimer l’ expression du VIH-1 et offre de nouvelles perspectives thérapeutiques.