VIH : L’inquiétante résistance au dolutégravir

Depuis la fin des années 1990, les traitements antirétroviraux (ARV) ont sauvé la vie de dizaines de millions de personnes infectées par le VIH dans le monde. Entre 2010 et 2024, le nombre de personnes bénéficiant d’un traitement antirétroviral est passé de 7,7 millions à 31,6 millions. Mais, revers de la médaille, l’utilisation accrue de ces médicaments s’est accompagnée de l’apparition et de la transmission de souches du VIH qui leur sont résistantes.

Cette « pharmacorésistance » touche même les traitements récemment mis sur le marché. Parmi eux, le dolutégravir, une molécule phare de la lutte contre le VIH, qui depuis quelques années s’impose comme traitement de première ligne dans tous les pays à ressources limitées. « De premières études, datant de 2024, montrant une hausse des résistances au dolutégravir en Afrique subsaharienne constituent un signal à suivre de près. Car, à long terme, cette hausse peut être délétère non seulement pour la santé des personnes vivant avec le VIH (PVVIH), mais aussi pour toute la lutte contre l’épidémie de VIH à l’échelle mondiale », alerte le Pr Charlotte Charpentier, virologue à l’hôpital Bichat-Claude Bernard à Paris.

Pourquoi le VIH devient résistant aux traitements ?

Comme pour la résistance des bactéries aux antibiotiques, la résistance du VIH aux ARV découle d’une utilisation incorrecte de ces médicaments. C’est le cas en particulier lors du non-respect des consignes d’administration, par exemple lors d’oublis fréquents de prise. Alors, le virus peut se multiplier en présence du traitement et développer de petites modifications au niveau de son génome. Ces « mutations » génétiques peuvent induire de légers changements dans la structure de certaines de ses enzymes (des protéines particulières), ce qui altère la capacité des ARV à bloquer sa multiplication. En conséquence, le VIH peut devenir partiellement ou totalement insensible à ces médicaments et ainsi leur échapper.

Le dolutégravir présente « une barrière génétique » élevée contre ce phénomène : plusieurs mutations — et non une seule — sont nécessaires pour que le VIH devienne résistant à son encontre. Voilà pourquoi « lors des essais cliniques qui ont évalué l’efficacité de cet ARV chez les PVVIH n’ayant jamais pris ce type de traitements, les chercheurs n’ont observé aucun cas de résistance chez les 1 % de PVVIH en ‘échec virologique’, à savoir ne répondant pas ou pas assez au traitement à base de cette molécule », explique le Pr Charpentier.

Avec le déploiement du dolutégravir à grande échelle, La situation a pourtant évolué. En 2025, plus de 20 millions de personnes vivant dans plus de 115 pays étaient sous trithérapie à base de cet ARV. Inéluctablement, des résistances ont commencé à apparaître. Dans les pays à fort revenu, ce phénomène est encore rare. C’est ce qu’a montré une étude de 2023 portant sur 599 PVVIH en échec virologique vivant principalement en Europe : seules 4 % de celles sous traitement à base de dolutégravir présentaient une résistance élevée ou intermédiaire à cette molécule [i].

Une menace encore limitée, mais plus marquée dans les pays à faible revenu

La situation est en revanche plus préoccupante dans les pays à faible revenu. D’après un rapport de 2024 de l’Organisation mondiale de la santé [ii], entre 4 % et 20 % des personnes vivant avec le VIH en échec virologique sous dolutégravir, dans plusieurs pays d’Afrique australe (Malawi, Mozambique, Ouganda…), présentent une souche virale résistante à cette molécule.

« Cette prévalence plus élevée s’explique notamment par le fait que, dans ces régions, le suivi virologique est souvent moins régulier : mesurer régulièrement la charge virale est crucial pour évaluer l’efficacité du traitement et l’adapter en cas de besoin », explique le Pr Charpentier. « En France, plus de 90 % des PVVIH ont 2 à 3 mesures de la charge virale chaque année. En Afrique, en 2024 moins de 60 % des PVVIH ont pu bénéficier de cet examen au moins une fois par an, et dans certains pays ce taux tombait à seulement 40 % ».

De plus, en Afrique, « de nombreuses personnes portent des souches de VIH résistantes aux deux autres ARV utilisés dans les trithérapies à base de dolutégravir, le ténofovir et la lamivudine. Résultat : le dolutégravir se retrouve comme s’il était utilisé seul, ce qui constitue un risque élevé d’émergence de souches virales résistantes ».

A suivre une étude internationale de 2025, le pire pourrait être à venir [iii]. Les chercheurs ont utilisé un modèle informatique pour simuler l’évolution possible de l’épidémie de VIH-1 en Afrique du Sud jusqu’en 2035. Premier résultat intéressant : cet outil a prédit une augmentation « substantielle » du nombre de PVVIH sous dolutégravir, lequel devrait atteindre 7 millions en 2035. Mais surtout, le modèle a estimé une hausse de 18,5 % à 42 % du taux de PVVIH en échec thérapeutique sous dolutégravir porteuses de mutations de résistance à cette molécule.

« Nos résultats mettent en lumière que la résistance au dolutégravir pourrait devenir un défi majeur à long terme », commente Tom Loosli, chercheur à l’hôpital universitaire de Zurich (Suisse) et premier auteur de ces travaux. Et pour cause : « Au niveau individuel, les résistances limitent les options de traitement et sont associées à des résultats cliniques moins favorables. Pour inhiber la réplication du VIH, les personnes peuvent être amenées à passer à des schémas thérapeutiques plus complexes ou intensifiés, susceptibles d’entraîner davantage d’effets secondaires et d’affecter négativement leur qualité de vie et leur santé à long terme », développe le chercheur.

Au niveau de la population, « lorsque la résistance au dolutégravir augmente, le nombre de personnes présentant une charge virale non supprimée augmente, de même que le risque de transmission. Et si la prévalence de la résistance atteint un certain seuil, les pays pourraient être contraints de trouver un traitement antirétroviral de remplacement pour les schémas à base de dolutégravir. Or il existe un nombre limité de médicaments capables de remplir le rôle que joue actuellement le dolutégravir en termes de disponibilité, de prix et d’efficacité » poursuit Tom Loosli.

Limiter la résistance : stratégies et recommandations

Un point positif est néanmoins relevé par le Pr Charpentier : « Ces travaux montrent aussi que les augmentations de prévalence des résistances ne sont pas inéluctables et qu’il est possible de les limiter via plusieurs mesures ». Parmi celles-ci : « Un soutien aux PVVIH avec une aide au renforcement de l’observance, pour qu’elles prennent correctement leur traitement ; un suivi régulier de la charge virale pour repérer les PVVIH ne répondant pas au dolutégravir et modifier rapidement leur traitement ; et enfin, la réalisation de tests de génotypage chez ces PVVIH pour analyser le génome de leurs souches virales et s’assurer que celles-ci ne sont pas résistantes ».

Par exemple, la modification immédiate du traitement dès la détection d’un échec thérapeutique pourrait réduire le nombre de PVVIH présentant une résistance au dolutégravir de 41,7 % à jusqu’à 8 %. Problème : « L’arrêt des fonds américains destinés à la lutte contre le VIH en Afrique risque d’empirer la situation : ces fonds permettaient — entre autres — de payer les tests de charge virale et le personnel qui les réalisent… ».

Le Pr Charpentier de conclure : « Nous sommes à la croisée des chemins. Pour l’instant, même si une hausse des résistances est décrite dans plusieurs études, elle n’est pas dramatique. Cependant, il faut suivre la situation de près pour limiter ce risque et réagir au plus vite s’il y a une envolée de ce phénomène. » La surveillance par la charge virale et la réalisation d’études de prévalence de résistance sont donc cruciales. 🟥