Infection VIH : une réponse plus forte des cellules dendritiques plasmacytoïdes chez les femmes

A Toulouse, l’équipe du Dr Guéry a décrypté le mécanisme qui, via l’activation du récepteur TLR7, induit une réponse immune de haute intensité des cellules dendritiques plasmacytoïdes, chez les femmes vivant avec le VIH sous traitement.
Publié le 27.09.2022.

 

L’équipe du Dr Jean-Charles Guéry (Institut Toulousain des Maladies Infectieuses et Inflammatoires, Toulouse) s’intéresse aux questions des différences liées au sexe dans la réponse immunitaire à l’infection VIH. Les hommes et les femmes ne répondent en effet pas de la même manière aux infections. Ces différences sont en partie attribuables à des différences génétiques liées aux chromosomes sexuels ou à des différences d'expression des hormones.

Les chercheurs toulousains étudient notamment l’effet de ce biais de sexe sur la réponse immunitaire innée. Cette première ligne de défense fait intervenir différents acteurs, dont les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) et le récepteur TLR7, objets des études de l’équipe. Les pDC détectent le virus VIH à l’aide du récepteur intracellulaire TLR7, qui reconnaît les molécules d’ARN composant le génome viral. Cette détection du virus entraîne l’activation de voies de signalisation cellulaires qui conduisent à la production de cytokines ayant une activité antivirale, comme les interférons de type I.

Le gène codant pour le récepteur TLR7 se situe sur le chromosome sexuel X, qui est présent en deux copies chez les femmes (XX). Ceci signifie que tous les gènes situés sur ce chromosome (dont celui de TLR7) sont présents en double exemplaire. La nature étant bien faite, un mécanisme inactive les gènes portés par l’un des deux chromosomes pour éviter une surexpression.

L’équipe de recherche a précédemment montré que le gène TLR7 échappe à ce mécanisme d’inactivation et se retrouve donc plus fortement exprimé chez les femmes que chez les hommes. Leurs derniers travaux, récemment publiés dans la revue Life Science Alliance, se sont intéressés aux effets de l’infection VIH sur la fonctionnalité des pDC chez les femmes vivant avec le VIH sous traitement.

Ils ont confirmé que l’expression d’un variant du gène TLR7 (l’allèle1 c.32T) altère la fréquence des cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDCs) capables de produire de l’interféron de type I (IFN-a) chez les femmes vivant avec le VIH. Ces résultats sont en accord avec des travaux récents de l’équipe réalisés chez des femmes non-infectées (Azar et al., JCI Insight 2020). De manière inattendue, en comparant la réponse des pDCs exprimant la version initiale fonctionnelle du gène TLR7 (l’allèle c.32AA), ils ont observé que les cellules productrices d’IFNa et de TNFa, étaient plus fréquentes chez les femmes vivant avec le VIH, comparées à des femmes non-infectées. Cette meilleure réponse fonctionnelle n’est pas le fruit d’une plus grande proportion de cellules contenant le gène TLR7 en double exemplaire (biallélique) chez ces femmes. Les chercheurs ont en effet observé que la fréquence de pDC bialléliques pour le gène TLR7 était similaire entre les femmes vivant avec le VIH et celles non infectées.

Cette réponse cytokinique de forte amplitude est associée à une plus forte activité transcriptionnelle2 des gènes TLR7 sur les deux chromosomes. Ces données suggèrent que l’infection chronique par le VIH pourrait promouvoir une reprogrammation épigénétique du gène TLR7 chez les femmes, c'est-à-dire des changements dans l’expression du gène, qui ne touche pas la séquence ADN. Ces nouveaux résultats viennent s’ajouter aux autres études mettant en lumière les effets du biais de sexe dans la physiopathologie de l’infection VIH. Ces données sont aussi importantes au regard des stratégies de Cure, la voie du récepteur TLR7 étant aussi impliquée dans la réactivation des réservoirs viraux. L’utilisation d’approches ciblant TLR7 pour éliminer le réservoir, ouvrirait de nouvelles perspectives de thérapies plus personnalisées, répondant ainsi au mieux aux patients.